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　　人體是由數(shù)百種細(xì)胞組成的，包括肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等。它們分工明確，勤勤懇懇地完成自己的工作。不過(guò)別忘了，這些細(xì)胞都是從單個(gè)原始細(xì)胞開始的。未分化的原始細(xì)胞如何選擇它們的終命運(yùn)？這個(gè)問(wèn)題多年來(lái)一直困擾著生物學(xué)家。　　

人體是由數(shù)百種細(xì)胞組成的，包括肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等。它們分工明確，勤勤懇懇地完成自己的工作。不過(guò)別忘了，這些細(xì)胞都是從單個(gè)原始細(xì)胞開始的。未分化的原始細(xì)胞如何選擇它們的終命運(yùn)？這個(gè)問(wèn)題多年來(lái)一直困擾著生物學(xué)家。

如今，美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院、瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院以及奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞選擇背后的分子邏輯，這些線索可以告知它們的命運(yùn)。這項(xiàng)成果于上周五發(fā)表在《Science》雜志上，表明細(xì)胞在成熟的道路上面臨一系列的分叉口。

通訊作者之一、哈佛醫(yī)學(xué)院的副教授Peter Kharchenko表示：“一個(gè)祖細(xì)胞可以成為任何細(xì)胞，但這種選擇是如何實(shí)現(xiàn)的？這項(xiàng)研究嘗試定義了細(xì)胞選擇背后的分子邏輯。我們認(rèn)為這些結(jié)果可幫助我們了解細(xì)胞如何決定自己的命運(yùn)，以及細(xì)胞在分化過(guò)程中可能出現(xiàn)的問(wèn)題。”

這項(xiàng)研究是在神經(jīng)嵴細(xì)胞（neural crest cells）上開展的。結(jié)果表明，細(xì)胞的命運(yùn)決定分三個(gè)階段進(jìn)行：競(jìng)爭(zhēng)性遺傳程序的激活，逐漸偏向其中一個(gè)程序，以及終的細(xì)胞定型（cell commitment）。

研究人員強(qiáng)調(diào)稱，此處的研究結(jié)果僅僅與神經(jīng)嵴細(xì)胞有關(guān)，不過(guò)可采用同樣的方法來(lái)探索其他組織的細(xì)胞分化。他們補(bǔ)充說(shuō)，目前還不清楚其他組織、器官和生物體是否遵循類似的細(xì)胞分化機(jī)制。

他們稱，除了揭示生物學(xué)中的一個(gè)基本問(wèn)題，這項(xiàng)研究還能夠幫助人們了解干細(xì)胞的哪個(gè)方面出了錯(cuò)，導(dǎo)致細(xì)胞“走錯(cuò)路”，變成惡性細(xì)胞。此外，它也為培養(yǎng)治療用的人工神經(jīng)組織提供了新技術(shù)。

細(xì)胞站在十字路口

在這項(xiàng)研究中，研究人員追蹤了來(lái)自小鼠神經(jīng)嵴組織的原始細(xì)胞的軌跡。這些祖細(xì)胞來(lái)源于外胚層，產(chǎn)生了多種細(xì)胞，包括大腦、脊髓及身體其他部位的神經(jīng)細(xì)胞、色素生成細(xì)胞，以及骨骼、軟骨和平滑肌的細(xì)胞。

研究人員采用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，追溯了這些原始細(xì)胞在分化時(shí)的決策。他們以決策樹（decision-making tree）的形式繪制了細(xì)胞軌跡，并在圖上標(biāo)出了一系列分叉。為了確定細(xì)胞如何定型，他們追蹤了單個(gè)細(xì)胞中RNA變化的速度。當(dāng)細(xì)胞開始執(zhí)行基因的命令并發(fā)生轉(zhuǎn)變時(shí)，RNA也開始發(fā)生變化。隨著遺傳程序的激活或沉默，RNA生成的速率也相應(yīng)地發(fā)生變化。

（圖片來(lái)自原文）

令他們驚訝的是，分析表明，兩組競(jìng)爭(zhēng)性的基因同時(shí)將細(xì)胞推向不同的發(fā)育路徑。當(dāng)細(xì)胞選擇了一條路徑，一種遺傳程序就變得更強(qiáng)，而另一種競(jìng)爭(zhēng)性的程序就變得相對(duì)較弱，讓細(xì)胞走向它選擇的路徑。

在分化的道路上，細(xì)胞面臨一系列的二元選擇，而它所做的每一個(gè)決定都在縮小細(xì)胞特化的范圍。例如，在細(xì)胞之旅的個(gè)分叉口，神經(jīng)嵴細(xì)胞必須選擇它要成為感覺神經(jīng)細(xì)胞還是其他細(xì)胞。在下一個(gè)分叉口，它必須決定是要成為膠質(zhì)細(xì)胞還是神經(jīng)元，以此類推，直到它達(dá)到終狀態(tài)。

研究人員想要回答的下一個(gè)問(wèn)題是如何將細(xì)胞引向特定的命運(yùn)。“細(xì)胞開始慢慢激活分子機(jī)制，將其推向正確的路徑，還是有其他事情發(fā)生？”Kharchenko說(shuō)。

研究結(jié)果表明，單個(gè)基因不會(huì)彼此獨(dú)立地左右細(xì)胞的選擇。相反，與不同命運(yùn)相關(guān)的整個(gè)基因簇同時(shí)被激活，并爭(zhēng)奪細(xì)胞的注意力。細(xì)胞越靠近決策的分叉口，兩套遺傳程序的共同激活程度越高，每套程序都在向不同方向招攬細(xì)胞。細(xì)胞站在十字路口上，不知道要成為顎骨細(xì)胞還是神經(jīng)細(xì)胞。

研究人員發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)兩套程序都部分激活后，細(xì)胞才開始選擇。一旦細(xì)胞作出選擇，無(wú)關(guān)的遺傳程序就會(huì)變得沉默。“這個(gè)發(fā)現(xiàn)令人驚訝，”Kharchenko說(shuō)。“我們以為細(xì)胞會(huì)早早地偏向其中一種。與之相反，我們觀察到細(xì)胞準(zhǔn)備了兩個(gè)選項(xiàng)，深思熟慮之后再作出決定。”

研究人員稱，這些結(jié)果說(shuō)明了細(xì)胞如何執(zhí)行內(nèi)部決策，但并沒有說(shuō)明哪些因素指導(dǎo)了細(xì)胞的終選擇。他們認(rèn)為，這些因素可能是來(lái)自細(xì)胞環(huán)境的外部信號(hào)，而不是內(nèi)部信號(hào)。不過(guò)，細(xì)胞必須準(zhǔn)備好響應(yīng)相關(guān)的外部信號(hào)。

避免細(xì)胞誤入歧途

這些結(jié)果可幫助研究人員了解細(xì)胞如何成熟，發(fā)揮其作用。更重要的是，還可以幫助他們了解細(xì)胞如何誤入歧途，開始不受控制地分裂 – 這正是癌癥的主要特征。這有望揭開某些兒科腫瘤（如神經(jīng)母細(xì)胞瘤）耐藥性的機(jī)制。

幾種類型的癌癥正是起源于神經(jīng)嵴細(xì)胞譜系，包括外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤、一些內(nèi)分泌腫瘤和黑色素瘤。研究人員表示，盡管細(xì)胞特化是一個(gè)嚴(yán)格受控的過(guò)程，但還是可能出現(xiàn)分化錯(cuò)誤，導(dǎo)致惡性腫瘤的產(chǎn)生。

“一些跡象表明，神經(jīng)嵴腫瘤是源于細(xì)胞無(wú)法跨過(guò)道路上的分叉口，它似乎被卡住了，”Kharchenko說(shuō)。“未來(lái)，我們希望了解細(xì)胞在什么時(shí)候脫離了原先預(yù)定的路徑，開始過(guò)度增殖。”（生物通 薄荷）

原文檢索

Spatiotemporal structure of cell fate decisions in murine neural crest

Science  07 Jun 2019:
Vol. 364, Issue 6444, eaas9536
DOI: 10.1126/science.aas9536